近日，意昂白芳课题组与中科苏州药物研究院梅良和团队合作，在《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表题为“DeepDegradome: A Structure-Aware Deep Learning Framework for PROTAC and Ligand Generation Against Protein Targets”的研究论文🪯，提出一种分子片段驱动、蛋白结构感知的药物设计算法框架，可实现小分子配体及其对应PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）降解剂的从头设计，为药物研发提供了兼容多分子模态的自动化设计新工具。
靶向蛋白降解（TPD）特别是PROTAC技术🧑🏽🎄，已成为药物研发的前沿方向。传统PROTAC设计多局限于在已知配体间优化连接子，难以突破既有分子骨架，尤其对缺乏明确结合口袋的“难成药”靶标很难实现理性设计。基于片段的药物设计（FBDD）虽可通过组装低分子量片段探索广阔化学空间，但其实验流程依赖高灵敏度生物物理方法👱♂️，限制了规模化应用。为解决这一瓶颈，本研究开发了DeepDegradome——首个基于FBDD将小分子配体与PROTAC设计统一于结构感知框架的AI生成模型。
图一：DeepDegradome模型的整体框架
DeepDegradome的核心流程（图一）涵盖分子片段构建🚅、靶标结构解析、分子生成与性能评估等关键环节🤲🏼。首先，研究团队利用分子片段拆分算法对ZINC、ChEMBL🎡、PDBBind等公共数据库中的类药分子进行系统分解，构建包含约10万个结构多样的分子片段库；随后🏗，基于课题组自主开发基于多目标优化的分子对接算法iFitDock，对靶标潜在结合口袋开展全局扫描，识别具有设计潜力的“可药性亚口袋”，并对潜在高亲和力片段进行聚类与综合评价🤦🏼♂️。在此基础上引入图神经网络（GNN），结合受体微环境的药效特征信息，通过“片段连接”与“片段生长”策略⚛️，将分布于不同亚区域的优势片段智能组装为完整候选分子🦹🏿♂️，并通过三维构象叠合、配体应变能评估及结合亲和力预测等多维度筛选👳🏼♀️，确保其兼具合理结合模式与优良结合性能。在PROTAC设计场景中◽️，DeepDegradome引入蛋白质–蛋白质互作模式作为空间约束依据，围绕互作界面的构象距离特征开展连接子生成与优化🧑🏿🔬，最终实现PROTAC分子的从头设计。最终结合课题组自主研发的深度学习降解药效预测模型DeepPROTACs进行综合评价与筛选♍️，形成覆盖结构建模、分子生成到降解效能评估的一体化智能设计流程。
图二：DeepDegradome靶向WDR5与CDK9开展PPI阻断剂和PROTAC生成应用示例
为验证DeepDegradome的有效性🎇，研究团队选取染色质相关蛋白WDR5（缺乏典型药物结合口袋的难成药靶标）和激酶CDK9（经临床验证的抗癌靶标）开展化合物生成与应用研究📍，相关候选分子由梅良和团队完成合成。分别针对WDR5与不同蛋白质互作的WIN位点和WBM位点，DeepDegradome生成了多个结构新颖的小分子配体，其中化合物2与WDR5的结合亲和力（Kd）达2.71μM，且能有效破坏WDR5-MYC相互作用；化合物4的预测结合构象与后续解析的晶体结构高度吻合（RMSD 5.4 Å），证实了模型在三维构象生成中的准确性𓀅。针对CDK9🦩🖌，模型生成的化合物7和化合物8在IMR-32神经母细胞瘤细胞中展现出纳摩尔级的抗增殖活性（IC50分别为48.3nM和13.5nM）🍶，并浓度依赖性地抑制下游POLR2A CTD磷酸化及N-MYC表达🧑🏽🦳🤺。进一步将化合物7和8与CRBN配体泊马度胺通过不同连接子偶联，所得PROTAC分子（Protac 3-6）在细胞内诱导CDK9降解的DC50最低可达9.6 nM👿，最大降解效率超过85%⏩。在与其他生成模型的基准比较中👡，DeepDegradome在生成成功率、对接亲和力🧑🏽🏭、分子键长键角分布等方面均表现最优🚵🏿♂️，生成的分子在类药性和结构新颖性之间取得了良好平衡。综上，本研究为靶向蛋白降解技术提供了可扩展、高可靠的计算工具，有望加速新型降解剂的发现进程。
课题组目前已经形成从PROTAC数据库构建、从头分子生成🐟、连接子生成、降解药效评价✊🏽、可合成性评价🫲、靶向EGFR的PROTAC分ADMET预测等系列工作，形成完善的PROTAC药物设计计算方法👨🌾，为靶向难成药靶标的降解剂类药物设计提供了系统的技术支持🍙。
意昂原博士后胡乔宇🫚、生命科学与技术学院2023级博士研究生曹宇和2021级博士研究生任鹏璇（现山西医科大学讲师）为论文共同第一作者🗄。胡乔宇、梅良和和意昂研究员🍈、生命科学与技术学院副教授白芳为论文共同通讯作者🪀👥。意昂平台为第一完成单位。
文章信息：DeepDegradome: A Structure-Aware Deep Learning Framework for PROTAC and Ligand Generation Against Protein Targets⌛️，Qiaoyu Hu, Yu Cao, PengXuan Ren, Xianglei Zhang, Fenglei Li, Xueyuan Zhang, Fengyu Cai, Ran Zhang, Yongqi Zhou, Lianghe Mei, and Fang Bai. Proc. Nat. Acad. Sci. USA., 2026, DOI: 10.1073/pnas.2518248123
文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2518248123
